История медицины знает немало примеров, когда опасные для человека микроорганизмы становились источником жизненно важных лекарств. Самый известный из них — пенициллин, выделенный из плесени Penicillium notatum, который спас миллионы жизней. Теперь исследователи из Университета Пенсильвании совершили еще один прорыв, превратив смертоносный грибок Aspergillus flavus — тот самый, который когда-то связывали с «проклятием фараонов» — в мощное противораковое соединение.
Это открытие не только демонстрирует неисчерпаемый потенциал природных соединений в борьбе с болезнями, но и открывает новые горизонты в поиске лекарств среди грибковых метаболитов. Ученые выделили из A. flavus ранее неизвестный класс молекул — асперигимицины, которые показали впечатляющую активность против лейкозных клеток, сравнимую с действием одобренных препаратов. Более того, исследователи раскрыли механизм, позволяющий этим соединениям проникать в раковые клетки, что может помочь в разработке новых методов доставки лекарств.
Грибок-убийца, ставший целителем
Aspergillus flavus долгое время считался опасным патогеном. Его споры, сохранявшиеся тысячелетиями в запечатанных гробницах, предположительно стали причиной загадочных смертей археологов, вскрывавших усыпальницы Тутанхамона и польского короля Казимира IV. Токсины этого грибка способны вызывать тяжелые легочные инфекции, особенно у людей с ослабленным иммунитетом. Однако, как это часто бывает в науке, яд в правильных руках может превратиться в лекарство.
Ученые обнаружили в A. flavus представителей редкого класса соединений — рибосомально синтезированных и посттрансляционно модифицированных пептидов (RiPP). Эти молекулы синтезируются рибосомами, а затем химически модифицируются, что придает им уникальные биологические свойства. До сих пор RiPP были в основном известны у бактерий, но их нахождение в грибах открывает новые возможности для фармакологии.
Используя комбинацию генетического анализа и метаболического профилирования, исследователи не только идентифицировали асперигимицины, но и раскрыли механизм их синтеза. Четыре варианта этих молекул обладают необычной структурой с переплетенными кольцами, что, вероятно, и обуславливает их высокую биологическую активность.
Прорыв в борьбе с лейкемией
Наиболее впечатляющие результаты были получены с модифицированной версией асперигимицина, к которой добавили липидную группу (аналогичную той, что содержится в маточном молочке пчел). Этот вариант продемонстрировал такую же эффективность против лейкозных клеток, как цитарабин и даунорубицин — стандартные препараты для лечения лейкемии.
Ключевым открытием стало то, что проникновение асперигимицинов в раковые клетки зависит от гена SLC46A3, который регулирует транспорт веществ через мембраны. Этот ген действует как «шлюз», позволяя циклическим пептидам (к которым относятся асперигимицины) накапливаться внутри клеток в достаточных количествах. Это открытие может помочь в разработке новых методов доставки лекарств, особенно для других циклических пептидов, которые часто сталкиваются с проблемой низкой биодоступности.
Как асперигимицины убивают раковые клетки?
Исследования показали, что эти соединения нарушают процесс деления клеток, блокируя образование микротрубочек — структур, необходимых для митоза. Поразительно, что асперигимицины действуют избирательно: они практически не влияют на клетки рака молочной железы, печени или легких, а также на многие бактерии и грибки. Такая специфичность делает их перспективными кандидатами для дальнейшей разработки противоопухолевых препаратов с минимальными побочными эффектами.
Следующим шагом станут испытания на животных моделях, а в перспективе — клинические исследования на людях. Кроме того, ученые обнаружили генные кластеры, похожие на те, что отвечают за синтез асперигимицинов, в других грибах. Это означает, что в природе может скрываться еще множество неизученных RiPP с мощной биологической активностью.
Как отмечает Шерри Гао, «природа предоставила нам невероятную аптеку, и мы только начинаем раскрывать ее секреты». Это открытие в очередной раз подтверждает, что даже самые опасные микроорганизмы могут стать источником лекарств, способных спасти тысячи жизней.
